肿瘤细胞免疫疗法——NKT细胞

免疫治疗,已经成为肿瘤治疗领域中,继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后的第五大疗法。过继细胞免疫治疗是广义的免疫治疗中最重要也是最有前景的一个部分。

 

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CAR-T是近几年涌现出的“治愈性”抗癌疗法,几乎无人不知。但是,CAR-T细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们,比如仅针对血液肿瘤有效,并且容易引发免疫风暴等。

 

而知名度较低的自然杀伤T细胞(NKT)治疗目前为止有几大优势:
1. 不同于传统T细胞,NKT细胞不介导移植物抗宿主反应(GvHD,一种特异的免疫现象,导致临床上只能使用自体细胞培养回输);
2. NKT细胞可迁徙至非淋巴组织,用于实体瘤时效果更好
3. 暂未发现细胞因子风暴等严重不良反应。

 

NKT是什么细胞?

NKT细胞(Natural killer T cell)是一种在细胞表面既能够表达T细胞受体(TCRαβ等),又能表达NK细胞受体(NK1.1等)的T细胞亚群,主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位。NKT细胞在细菌感染、自身免疫和肿瘤等多种免疫反应中起着重要作用。

 

 

NKT细胞含量少,约占外周血T细胞的0.1%,但它内部有大量的杀伤性细胞因子,例如IL-4、IL-10、IFN-γ等,远高于NK细胞和T细胞。当NKT细胞受到刺激,便能够快速地释放这些细胞因子杀伤肿瘤细胞。

 

NKT细胞直接识别由非多态性MHC分子CD1d呈递的脂质抗原,从而刺激其产生细胞因子,进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8+T细胞等其他免疫细胞,产生广泛的免疫反应。

 

【一】NKT核心技能1:直接细胞毒性

 

NKT细胞可使用穿孔素、粒酶B、Fas配体(FasL)或TNF-α介导的细胞毒性途径直接消灭表达CD1d的肿瘤细胞。

 

CD1d正是帮助NKT细胞仅识别和杀死肿瘤细胞而不杀死正常细胞的机制。CD1d是一种特别的抗原递呈分子,能将病原体或肿瘤细胞的脂质抗原递呈给NKT细胞,引导NKT细胞的抗肿瘤和抗感染作用。
 
CD1d表达高的肿瘤细胞,被NKT裂解的效率更高,肿瘤转移的几率更低。与之对应的,CD1d在细胞表面表达的丧失或下调有利于肿瘤的存活,例如某些感染HPV的宫颈上皮细胞中,CD1d的下调会使其更容易向宫颈癌方向进展。

 

 【二】NKT核心技能2:释放细胞因子

 

除了直接裂解肿瘤外,NKT细胞还可以通过激活时快速分泌细胞因子来激活和募集先天和适应性免疫细胞,例如DC细胞,NK细胞,B细胞和T细胞。

 

NKT细胞释放的细胞因子及激活的免疫细胞取决于许多变量。例如,α-GalCer激活的I型NKT细胞主要引起IFN-γ释放,而具有截短的脂质链OCH的α-GalCer的合成类似物主要引起IL-4的产生。

 

 【三】NKT核心技能3:改变肿瘤免疫环境

 

肿瘤免疫微环境是肿瘤的“土壤”。一团肿瘤细胞落地生根后,会把周围环境打造得更适宜肿瘤细胞的生存,如抑制免疫细胞的活性,设法降低被发现的几率,招募有利于肿瘤繁殖的其它细胞等。

 

 

“在我的微环境中,没有人能打败我”,肿瘤打造的这个环境是治疗中令人头疼的一大问题。

 

肿瘤免疫微环境中的一种常见细胞叫做肿瘤相关巨噬细胞(TAM),这种细胞是存在于肿瘤免疫微环境中的重要的免疫抑制性免疫细胞,能抑制其它免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
 
TAM还能增强血管生成,促进肿瘤细胞侵袭,抑制NK细胞和T细胞的应答。而NKT的一个功能则是杀死TAM细胞。
 
除了TAM外,NKT还可以改变CD1d+髓样抑制细胞(MDSC)介导的免疫抑制作用。MDSC是髓样来源的异质细胞群体,通常在肿瘤生长过程中积累并有助于免疫逃逸和肿瘤进展。NKT细胞则能消除MDSCs的抑制活性,恢复抗原特异性CD8+T细胞的增殖。

 

展望

受NKT细胞自身特征和免疫细胞治疗实体瘤技术突破的影响,基于NKT细胞的肿瘤治疗研究将会进一步加快,研究形式也将像CAR-T细胞治疗一样更加多样化。
 
在临床应用上,国家受新的细胞治疗事件的影响,必然会进一步加大对临床研究应用的监管,同时也会对相关的研究一如既往地给予扶持。再好的医疗技术,只有在合规的监管体系下才能更好地发挥价值。

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